双金属纳米放大器内质网和线粒体损伤可用于癌症

近日，西安交通大学钱军民教授团队构建了一种中空结构钙/铜双金属纳米放大器，通过诱导内质网-线粒体应激级联循环放大用于乳腺癌铜死亡/副凋亡/凋亡三模式联合治疗。

内质网是蛋白质合成、折叠、运输和钙储存等的关键细胞器。与正常细胞相比，癌细胞由于未折叠和错误折叠的蛋白积累而表现出更高水平的内质网应激。癌细胞通过启动未折叠蛋白反应来缓解这种应激，从而促进细胞存活和肿瘤进展。而强烈持续的内质网应激可打破内质网平衡，通过多种途径诱导癌细胞死亡，包括凋亡、副凋亡、自噬和焦亡等。

除内质网外，诱导线粒体功能障碍也被广泛用于癌症治疗。最近研究发现，铜离子超载介导的铜死亡途径是引发线粒体功能障碍的有效策略。铜死亡是一种近期发现的靶向于线粒体的调节性细胞死亡形式，其机制为：Cu2+与三羧酸循环中的脂酰化成分结合，导致脂酰化蛋白的异常寡聚及呼吸链复合体中Fe-S簇蛋白的丢失，引起蛋白质毒性应激和细胞死亡。同时诱导内质网应激和线粒体功能障碍是一种极具潜力的癌症治疗策略。

团队前期研究发现Cu2+和Fe2+能与3,3-二硫代二(丙酰肼)形成配位聚合物并分别诱导铜死亡和铁死亡，Cu2+还可与双硫仑（DSF）反应生成二硫代氨基甲酸铜复合物（CuET），通过抑制泛素-蛋白酶体系统诱导内质网应激。在此基础上，研究利用磷酸盐调控无定形CaCO3（ACC）纳米粒的溶解-重结晶过程制备了中空CaCO3（HCC）纳米粒，进一步通过铜-酰肼配位聚合物和透明质酸包覆负载DSF的中空CaCO3纳米粒，构建了中空结构钙/铜双金属纳米放大器。在肿瘤细胞内，双硫仑和Cu2+原位生成的CuET会抑制泛素-蛋白酶体系统，导致内质网应激和胞内Ca2+重分配。同时，该放大器通过诱导线粒体Ca2+爆发、ROS生成及铜死亡导致线粒体功能障碍。结果表明，该纳米放大器能诱导乳腺癌细胞通过铜死亡、类凋亡和凋亡三种途径死亡，从而显示出优异的抗肿瘤效果。该研究为诱导亚细胞器功能紊乱以促进癌症多模式治疗提供了新策略。