新研究阐明前列环素受体激活以及配体选择性机制

2月10日，中国科学院上海药物研究所徐华强/吴灿荣团队与华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队合作，利用冷冻电镜技术解析了曲前列环素（TRE）和赛乐西帕在体内的活性代谢物MRE-269（MRE）两种药物结合于人类前列环素受体-Gs复合物的结构，分辨率分别为2.56埃和2.41埃，相关研究发表于《科学进展》。

前列腺素是一类含氧花生四烯酸代谢物，通过作用于对应的前列腺素受体发挥广泛的生物学功能。其中前列腺环素受体（IP）是治疗肺动脉高压的重要药物靶点，其选择性激动剂在PAH高压的治疗中起到了重要作用。然而目前IP与其选择性配体复合物的关键结构缺失，有关IP的配体识别、激活机制和决定药物选择性的分子机制等科学问题目前尚未解决，极大阻碍了IP高选择性激动剂的开发。

通过结构解析、功能实验和分子对接，研究团队揭示了脂质受体家族中IP的配体选择性识别、激活以及G蛋白偶联方面的独特机制。对比两个药物与IP相互作用氨基酸的差异发现，曲前列环素（TRE）与保守的氨基酸W169有着较强的π-π相互作用，与不保守的Y281则结合很弱；MRE-269则刚好相反，在避免与W169结合的同时，与Y281有着较强的π-π相互作用。这种相互作用氨基酸的差异可能是MRE-269选择性明显高于TRE的分子机制。在激活机制方面，IP并没有典型的W6.48“拨动开关”，且两个配体分子距离TM6都距离较远。与同家族抑制态结构对比和功能实验表明，IP在配体作用下引起TM1的内移，进而通过TM1-TM7-TM6逐步传递，引起受体的激活。