小蝌蚪成长之路上的RNA
“小蝌蚪”成长之路上的RNA
近20年来，我国不孕不育人群比例急剧增加，其中近40%为男性因素所致。男性不育已成为人口健康的重大问题，但一半以上患者的发病原因不明。
近年来，在国家自然科学基金重大研究计划“基因信息传递过程中非编码RNA的调控作用机制”支持下，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员刘默芳带领科研团队，面向国际前沿和人口健康，针对精子发生的重大生物学问题和男性不育的临床问题，围绕RNA调控在精子发生及男性不育中的新功能机制进行长期攻坚，获得了系列重大原创研究成果。
精子发生即精子的生成过程极其复杂，有许多未解之谜，涉及细胞在减数时脱氧核糖核酸（DNA）的重新组合，以及为适应游动而缩小精细胞体积等一系列挑战。特别是在“减负和瘦身”过程中，精子细胞中的基因组转录活动将逐渐减少直至完全停止。为应对这个变化，精子细胞会在发育早期大量制造信使核糖核酸（mRNA）并以“惰性态”保存起来，以便在特定发育阶段“复活”并用于蛋白质合成，以支持精子形成。
然而，储存在精子细胞中的mRNA是如何开始工作的？精子形成之前，为“减负和瘦身”，胞质中大量的mRNA是怎样被清除的？细胞核压缩是如何触发的？这些问题长期困扰着该领域的科学家。
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研究示意图（研究团队供图）
为此，科研团队建立了慢病毒小鼠转导和高纯度精子细胞级分等独特的研究系统和方法，长期致力于RNA调控在精子发生中的功能机制研究，最终率先发现生殖细胞特异性PIWI蛋白及其结合的piRNA，可以通过结合不同的蛋白质因子，双向调控蛋白质编码基因的表达。
研究还发现RNA结合蛋白FXR1通过相分离激活后期精子细胞mRNA翻译，系统地解答了精子细胞中“惰性态”mRNA如何被激活、精子成熟前如何清除mRNA等精子形成中的两个重大科学问题。
科研团队在关注精子发生基础生物学问题的同时，探讨了男性不育新病因及其致病机制。通过筛查男性不育患者样本并结合动物模型，发现PIWI在精子细胞降解调控异常可致男性不育，首次证明了人类piRNA通路基因突变可能引发男性不育，并基于对致病机理的了解，设计了针对此类不育症的诊断方法和潜在治疗方法，获国家发明专利授权。
近期，科研团队又鉴定出致男性不育的piRNA通路基因新突变，为男性不育的精准医疗提供了理论基础和新策略。
上述系列研究工作不仅有助于解答精子发生中的关键科学问题，还揭示了男性不育的新病因及致病机制，为相关男性不育症的诊断和治疗提供了新的理论基础和方法策略。
