科学家揭示过敏反应关键机制
科学家揭示过敏反应关键机制
西湖大学未来产业研究中心教授施一公团队和深圳医学科学院特聘研究员宿强团队首次报道了人源IgE高亲和力受体(FcεRI)的二聚化结构，并通过多种生化、细胞和流式实验，证明了IgE结合能诱导受体从二聚体转变为单体，同时揭示了这种构象变化对受体激活的影响。这一发现不仅为理解IgE-FcεRI在过敏反应中的关键机制提供了重要见解，也为开发新型抗过敏疗法开辟了新的方向。10月23日，相关研究成果发表在《自然》。
IgE介导的过敏反应概略示意图。课题组供图 ?
IgE是过敏反应的核心免疫球蛋白，其与高亲和力受体FcεRI的相互作用至关重要。尽管IgE与FcεRI的识别机制已被研究得较为清晰，但关于FcεRI的跨膜区的研究仍较为薄弱。研究表明，IgE与FcεRI结合不仅影响受体激活，还影响肥大细胞的存活、分化和成熟，而IgE诱导FcεRI激活的具体分子机制仍不明确。
研究团队设计了一系列实验，结合生化、细胞和免疫等多种技术，揭示了FcεRI在生理状态下以二聚体形式存在。二聚体，顾名思义，就是两个相同的单体，“拼合”在一起。研究团队发现FcεRI复合物存在单体 (αβγ2) 和二聚体 [(αβγ2)2]两种状态。IgE的结合，像一把钥匙，成为打开二聚体的关键。
二聚化的FcεRI不利于下游信号的激活，而IgE结合的FcεRI则以单体形式存在，这种构象转变有助于暴露FcεRIβ和FcεRIγ亚基胞内段的ITAMs，从而更有效地激活下游信号通路。
此后，研究团队构建了多种稳转细胞系，包括野生型(WT-FcεRI)、组成型二聚体 (GCN4-FcεRI)和阴性对照 (DA-FcεRI)。利用流式细胞术、RNA测序(RNA-seq)、qPCR等多种实验手段，系统验证了不同状态下FcεRI激活效应的差异。
最终，团队提出了IgE介导FcεRI复合物激活的工作模型，为理解IgE与FcεRI的相互作用及其在过敏反应中的作用提供了全新视角。
该研究得到了审稿人的高度评价，他们认为FcεRI二聚体的发现为IgE-FcεRI的功能研究提供了关键机制见解，并称赞此工作为未来抗过敏疗法研究奠定了重要基础。这一突破性发现，不仅为理解过敏性疾病的发病机制提供了新的视角，也为开发针对IgE-FcεRI相互作用的治疗策略提供了科学依据。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08229-8
